生物制品的研发在新世纪进入到了快速发展时期,本文通过对2010年、2011年欧美批准生物制品回顾,希望为国内制药行业提供这一市场的信息。过去两年欧美批准的生物制品其中一部分也开始在我国申报进口注册,甚至获得批准,预期未来几年将会有更多的生物产品陆续在我国上市。

　　2010年和2011年,美国FDA和欧盟EMA共批准了19件生物制品的上市申请,其中,2010年更是批准了13件之多。然而与2009年欧美共批准20件生物制品的上市申请相比,2010年和2011年似乎还略显逊色。在2010年和2011年的2年期间,欧美批准的生物制品(除去重复品种)共有16种,包括9种抗体、4种融合蛋白、3种酶以及酶抑制剂、激素和细胞集落刺激因子。就治疗领域而言,癌症与癌症相关适应症有6种产品占比最多。

　　就产品表达系统而言,14种产品都来源于哺乳动物(主要是中国仓鼠卵巢)细胞株,2种是大肠杆菌表达,以昆虫细胞为基础的表达系统和转基因系统各1种。整体而言,这些数字反映了哺乳动物表达系统在生物制药生产中持续保持着优势。

　　抗体产品

　　9种抗体产品包括嵌合抗体、人源化抗体和完全人源化抗体等。抗体产品的发展也经历多个阶段,如最早的传统杂交技术生产的第一代鼠源性抗体Scintimun.第一代的单克隆抗体(mAb)产品主要是在20世纪80年代和90年代初期上市的。后来由于鼠源性抗体产品(如免疫原性)的临床缺点显现,逐渐被工程抗体(嵌合/人源化/完全人源化)取代。鉴于Scintimun在体内诊断的作用(不依赖于靶向效应作用)和放射性标记产品,这些特点决定了该产品即使受到质疑仍在应用。

　　值得一提的是,Adcetri是一种可结合抗体和抗体药物共轭物,可使抗体直接作用于被称为CD30的淋巴瘤细胞的靶标,用于治疗霍奇金淋巴瘤。其共轭毒素是抗癌剂monomethylauristatin E(MMAE)。每个抗体分子平均可以结合四个MMAE分子。抗体药物共轭物与CD30+表达细胞结合,然后进行胞吞,随后通过蛋白水解释放MMAE.

　　MMAE是一种微管破坏剂,通过与微管蛋白结合,破坏细胞内的微管网络,诱导细胞周期停滞和细胞凋亡,导致细胞的死亡。

　　融合产品

　　4种融合产品中,2种是基于FC融合蛋白产品(Eylea和Nulojix)。Nulojix用于肾移植的成年患者出现突发排异反应,该药是由2005年批准用于治疗类风湿关节炎药物Orneca演变而来。Orneca对一系列T淋巴细胞的活化具有负调控的作用。Nulojix是Orneca蛋白质工程的版本,通过诱变和筛选确定的,具有与T淋巴细胞结合更强的亲和力。

　　另外两种融合产品Elonva和Provenge具有更新的机制。Elonva用于在某些生育治疗中控制性卵巢刺激,是修饰后的重组人卵泡刺激素(FSH),人绒毛膜促性腺激素(hCG)β亚基羧基末端肽融合到FSHβ链。融合的产物仍保留其卵巢刺激的活性,但血液中消除半衰期有所改善。Provenge是治疗无症状或轻度症状的转移性激素难治性前列腺癌自体细胞免疫产品,是一种较为复杂的产品,有2个活性元件组成:自体抗原呈递树突状细胞和重组融合蛋白PAP-GM-CSF.PAP-GM-CSF是由前列腺酸性磷酸酶(PAP),即前列腺癌组织表达抗原,通过肽(甘氨酸,丝氨酸)连接器序列连接至粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF,免疫细胞激活剂)组成。

　　共轭产品

　　除了前面所述的Adcetris外,2010年和2011年还批准了另外2种采用体外共轭设计的蛋白质合成产品,Krystexxal和Victoza,共轭的目的是为了延长产品在血清中的半衰期。用于治疗痛风的Krystexxa是一种尿酸特异性酶,它是聚乙二醇化产品,由重组修饰的哺乳动物尿酸盐氧化酶(uricase)组成,通过遗传工程修饰大肠杆菌株生产。尿酸酶被共价结合至聚乙二醇单甲醚[mPEG](分子量10kDa)。用于治疗2型糖尿病的Victoza是胰高血糖素样肽1与C-14脂肪酸的共轭药物。

　　“黄金期”到来

　　2010年,重组治疗性蛋白全球累计销量达到一个里程碑,市场突破了1000亿美元大关,达到1070亿美元。此外,同年30种生物制品的销售额都超过10亿美元,恩利(依那西普)更是坐上了头把交椅,销售额近73亿美元。

　　在生物原料药产品领域,2010年的产量相当于约21万吨纯蛋白产品,几乎2/3的份额,约13.5万吨,是微生物系统(主要是胰岛素)生产的,其余1/3是使用动物细胞培养(主要是单克隆抗体)。

　　在过去的近30年里,生物制品的批准率稳步上升,当然该类药物的市场价值也日益显现。其中最引人注目的变化之一就是,目前抗体为基础的产品开始越来越显示其优势。例如,在过去的5年期间,所有批准的生物制品中有1/3属于抗体产品,全球排名前10位畅销生物制品中,抗体药物占据6席。同样,生物制品的适应症领域也在发生着改变。如今,针对癌症的产品占据着优势地位,而在整个80年代批准的9种生物产品中,只有2种是癌症适应症。

　　另外,生物制药行业的技术也在随之发生着变化。20世纪80年代批准的生物产品绝大多数为非工程设计的第一代产品,主要是天然的人调节蛋白的相同氨基酸序列,如胰岛素和人体生长激素等。

　　20世纪90年代见证了第一批工程产品(如速效与长效胰岛素类似物的嵌合和人源化抗体以及聚乙二醇化产品)的批准。现在,工程产品占据着主要的地位,如2010年和2011年批准的19件申请中,几乎75%属于工程产品。

　　生物制品领域正在迅速成熟,据估计,今年欧美国批准的新药中,有20%~25%是生物制品。2012年,雅培的抗体产品Humira(阿达木单抗)预计销售额将会达到90亿美元,不久或将取代全球最畅销药物辉瑞的立普妥和赛诺菲/百时美施贵宝的波利维。

　　生物技术研究领域发现和创新的步伐继续成倍增加。在未来25年内,发现、开发、批准的生物制品也许会超过行业的想象,中国因素也将成为全球生物制品公司研发的重要影响因素。